达晓视点|药物杂质化合物如何获得专利保护

近年来，在医药领域专利布局中，就药物杂质化合物以及包含该杂质化合物的药物组合物进行有层次的专利保护日益增多，由此也引发了药物杂质可专利性的热议和围绕授权药物杂质专利展开的诉争，如引起关注的“桂哌齐特”系列案。

鉴于含有杂质的药物组合物的授权和确权标准已有比较多的讨论，本文仅对杂质化合物的可专利性进行分析。

——引言

笔者一直对杂质化合物的审查标准存有困惑，论及说明书公开是否充分，化合物作为某药物的“杂质”被发现时似乎就同时具备了在该药物质量控制方面的“用途”，基于此，说明书中是否只要简单记载该杂质常规性的结构鉴定、分析实验就可以满足用途的公开要求？论及创造性，化合物既然作为药物杂质首次被发现而同时具有药物质控方面的“用途”，那么是否会因为具备新颖性，则同时就满足了创造性的要求？而查阅以往的授权专利文献，可以发现存在不少仅仅因为具有对照品等质控用途即被授予专利权的杂质化合物权利要求。

药品乃生命息息相关之产品，药品杂质的存在更是决定药品质量的命脉，不管是从维护原研药或仿制药企业利益、制药行业整体发展来看还是从公众的用药安全角度来看，都应当有统一的标准来界定杂质化合物的可专利性，因此，笔者希望能以己之浅见就以下几方面的问题探讨一下药物杂质的可专利性。

一、杂质化合物是否具有实用性？

中国药典中定义，任何影响药物纯度的物质统称为杂质[1]。

结合药物领域的常识，我们可以进一步理解：“杂质”的定义与“药物活性成分”相对，当化合物被发现为特定药物的杂质时，该化合物通常不具有药用价值，甚至倾向于对药品产生负面影响。

根据中国专利法第22条第4款的规定，实用性，是指该发明或者实用新型能够制造或者使用，并且能够产生积极效果[2]。

基于杂质化合物的上述不良影响，我们是否可以认为药物杂质相对于药物而言至少无法产生积极效果，并基于此认定保护杂质的技术方案不具备实用性呢？

尹新天在《中国专利法详解》中指出，一项发明即使谈不上有什么优点，仅从它为公众提供了更多的选择余地来看，也可以认为它能够产生积极效果。因此，能够被认定为不能够产生积极效果的发明只能是那些明显无益，甚至带来不良影响，脱离社会需要的发明[3]。

新的化合物结构被制造出来就意味着为公众提供了具有潜在用途的新颖结构骨架，即便杂质对于药物而言起的是“杂质”作用，也不能排除杂质作为新颖化合物结构存在的价值而认为其是“明显无益的”。就笔者对化合物领域的专利了解，即便化合物没有被公开任何效果、用途，也难以用实用性去否定该化合物权利要求。更何况杂质化合物至少还能起到药物研发中作为杂质“对照品”的作用。

因此，利用实用性否认杂质化合物的可专利性似乎理由不足。

二、对于杂质化合物专利，用途的公开应该达到什么程度才是合理的？

专利法审查指南第二部分第十章第3节中规定，“要求保护的发明为化学产品本身的，说明书中应当记载化学产品的确认、化学产品的制备以及化学产品的用途”[4] 

审查指南进一步对于作为药物的化学产品的用途公开程度予以详细规定，“对于新的药物化合物或者药物组合物，应当记载其具体医药用途或者药理作用，同时还应当记载其有效量及使用方法。如果本领域技术人员无法根据现有技术预测发明能够实现所述医药用途、药理作用，则应当记载对于本领域技术人员说，足以证明发明的技术方案可以解决预期要解决的技术问题或者达到预期的技术效果的实验室试验（包括动物试验）或者临床试验的定性或者定量数据。”

可见，审查指南对于药品的实验数据公开要求是较为严格的，那么针对药物化合物的相对定义“杂质”而言，是否也应当相对性地要求其公开程度至少能够使得本领域技术人员确认或预测该杂质化合物具有负面的药用/药理影响？

笔者检索到的大多数杂质化合物专利，往往着重于撰写将“杂质”从药品中分离并经结构鉴定的内容，至多记载杂质的色谱分析实验便戛然停笔，似乎确定了杂质与特定药品的关联便足以证实杂质的活性/性能是与药品相对应的。然而，根据药典中杂质的定义，“杂质”影响的是化合物的“纯度”，而不一定影响化合物的活性。如果鉴定出的“杂质”属于对药物化合物的活性质量无影响的那一类，其在生产研发中的“用途”在哪里呢？

此时，以“药品对照品”的质控用途似乎又可以成为公开充分的主张了。因为但凡杂质，都可以作为对照品应用并贯穿于整个药品研发至上市过程中，基于“杂质”非活性药品本身，其作为药品潜在影响物质的研究价值总是存在的。但是将任何一种物质作为对照品，例如自身对照品，这是本领域公知的，如果因为可以作为对照品则满足充分公开的要求，则所有的化合物都相应地具有了一种用途，也就是说，所有的化合物，无论是药物化合物，还是其他化合物，只需要在说明书中提及，可以作为对照品，则当然满足充分公开的要求了，那审查指南关于化合物充分公开的规定就形同虚设了，这显然不符合充分公开的要求。

在药物研发中，与特定药物相关联的杂质数量是可观的，随着药物不同制备路线的开发，更是难以穷尽特定药物相关联的所有杂质。并非所有杂质的研究最终都能获得有价值的结果。如果杂质保护的专利公开不要求体现杂质对于药物研发的实际影响以及在质控中的实际价值，那么很可能导致制药企业耗费大量的精力于无益的杂质研究或是需要通过重复性的研究来获取原本应当公开的杂质对于药品影响的关键信息。

因此，笔者以为，关于杂质化合物作为对照品的用途，其公开充分的要求至少需要满足四个前提条件：1.确认杂质化合物是药物化合物或其制剂的有关物质；2.确认杂质化合物导致药物化合物或其制剂的毒副作用；3.确认杂质化合物与药物化合物或其制剂中所含有的所有其他物质能够分离开以进行含量测定；4.确认杂质化合物的含量得到了控制。以华海药业缬沙坦原料药杂质N-二甲基亚硝胺（NDMA）为例，发现了该杂质本身并不能满足其作为对照品应用的充分公开要求，欧盟目前要求是该杂质含量需低于，因而，通过发现该杂质并能够有效控制含量在以下，才是解决杂质作为对照品应用技术问题的关键所在。

三、如何评判杂质化合物相关的技术方案

是否具备创造性？

在有机化学领域，任何通过化学反应得到的产品都含有杂质，得到绝对纯净的化合物几乎是不可能的。对于药品研发人员而言，为了降低用药风险，提高药品质量而减少一切可能存在的杂质为普遍的追求，且本领域技术人员通过纯化手段的反复使用、组合通常能够实现将各杂质的含量降低的结果，这意味着获得高纯度原料药一般不存在技术障碍。此外，将化合物中的杂质分离、鉴定以及用作质控研究属于本领域技术人员常规技术手段。因此，就笔者看来，围绕已知药物的杂质发现而构建的技术方案通常缺乏“非显而易见性”。也就是说，杂质化合物一般很难证明其具备创造性。

那何种情况下的杂质化合物可能会具备创造性？

基于前述分析可知，证明创造性通常要求体现特定杂质或者其含量限定能够产生“预料不到的技术效果”。确定“预料不到的技术效果”可以从医药领域的技术背景、行业特点、药品领域的质量管控等多方面进行考量。

SFDA颁布的《化学药物杂质研究技术指导原则》（以下简称“指导原则”）中规定，对于超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响；对于在稳定性研究中产生的超过鉴定限度的降解产物也应做相应的研究。对于未超过鉴定限度的杂质一般不需进行结构研究。对于可能具有特殊的生理活性或毒性的杂质，则应进行结构确证和安全性验证。该指导原则进一步设定了评估杂质的“三条限”，即报告限、鉴定限和质控限[5]。

根据上述规定可以理解，在报告限以内含量的杂质风险性极小，过鉴定限含量的杂质是企业在严格遵循“指导原则”的前提下通常需要进行结构鉴定的。那么，可以设想在下列情形下，针对杂质或其含量控制申请的技术方案将不具备预料不到的技术效果：

（1）申请保护鉴定限或者报告限以内含量的杂质并且没有提供杂质具有不良影响的证据；

（2）申请保护药物按已知合成路线制备并贮存、运输时发现的鉴定限以上的杂质，通过常规方法将其含量控制在报告限以下。

当然，有人持杂质“百害而无一利”的观点，认为没有必要为杂质设置限度水平，按照这种观点，杂质相关的技术方案几乎都难以体现预料不到的技术效果，因为，将“杂质清零”才是最理想的技术效果。

但是，将“杂质清零”并不符合实际药品生产中对于研发、生产成本控制的要求，也不利于药企在技术创新中将精力集中于新药的改进和开发。在药物研发过程中，通过选择合适的分析方法，准确分辨与定量杂质，综合药学、毒理学及临床研究的结果，确定杂质的合理限度，通过对起始原料、原料药辅料的源头控制、制备工艺的过程控制、包装材料的优选、贮藏条件及有效期的确立等终端控制措施，将杂质控制在安全合理的范围内，才是杂质研究的最终目的[6]。此外,即便药品行业严格遵循“指导原则”，就目前的研发水平，新药申请上市时的安全性数据仍很有限，制定的杂质限度尚不能完全保证产品的安全性，杂质研究是一个长期的、需要动态监控的过程。

因此，经历复杂的研究，筛选出特定的杂质并给出合理的质控限度就目前的药品研发背景下是制药企业需要付出极大的精力和资源才能得到的技术成果，且能够为避免重复性的研究和不必要的投入做出重大技术贡献，就专利法的立法宗旨来看理应得到保护。但同时，这些技术成果所得到的保护范围也应当与杂质研究中实际的技术贡献相对应，即杂质的发现和限度控制理应能够体现预料不到的技术效果。

综上，笔者认为，下述情形可能能证明杂质化合物具备创造性：（1）根据现有的合成工艺难以合理的推测、分析得到该杂质，且该杂质具有未知的毒副作用；（2）常规的分离方法无法发现并分离该杂质，发明通过特殊的技术发现并分离了该杂质，通过对其含量控制能够显著提升现有药品质量；（3）常规的分离技术无法降低杂质的含量，或者在常规降低杂质含量的同时，导致其他杂质的产生，而发明解决了这些技术问题；（4）相较于其它多种杂质，某个未知杂质的去除或控制，显著降低了药品的毒副作用等。

结语

杂质研发是药品研发中的重要环节，保护为杂质研究做出的贡献是必要的，但是基于专利制度以公开换保护的实质，应当提高对于药物杂质化合物专利的公开要求以及创造性标准，从而提升该类专利的授权质量，真正实现在保护制药企业的合法利益的同时，推动发明在药品制造行业的应用。

[1]《中华人民共和国药典》，国家药典委员会，中国医药科技出版社，2015年四部，第377页。

[2]《中华人民共和国专利法》，2008年12月27日修订。

[3] 《中国专利法详解》，尹新天，知识产权出版社，2011年3月第1版，第277-278页。

[4]《专利审查指南2010》（修订版），中华人民共和国国家知识产权局，知识产权出版社，2017年6月第1版，第276-277页。

[5] 《化学药物杂质研究的技术指导原则》，2016-06-26【2007-08-23】，第9页，。

[6]  “药物杂质研究中风险控制的几个关键问题”，张哲峰，《现代药物与临床》，2010年第25卷第5期。

（文章来源于网络）